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              抗核抗體作為自身免疫病重要的生物學標志,是臨床最廣泛、最基礎的自身抗體。

              * 來源: 中國體外診斷網 CAIVD * 作者: 三葉技術中心 * 發表時間: 2020-08-20 13:24:00 * 瀏覽: 23

              抗核抗體 (antinuclearantibodies,ANA)作為自身免疫病(autoimmune diseases,AID)重要的生物學標志,是臨床應用中最廣泛、最基礎的一組自身抗體。

               

               

              1957年Holborow等建立間接免疫熒光法(indirect immunofluorescence,IIF)檢測ANA,對ANA檢測的臨床應用具有里程碑意義。臨床上ANA常見于系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)等系統性(非器官特異性)AID患者,也可見于器官特異性AID患者,如自身免疫性肝病等。除此之外,ANA還可出現于慢性感染性疾病、腫瘤及健康人群中。檢測ANA對AID的診斷、鑒別診斷、分型及疾病活動性監測等具有重要的臨床意義。


              ANA檢測的標準化對ANA的臨床應用非常重要。2014年歐洲自身免疫標準化促進會和自身抗體標準化委員會共同發表了《抗核抗體檢測的國際建議》。2014年8月在第12屆自身抗體和自身免疫國際研討會議上,形成ANA熒光模型國際共識(international consensus on antinuclear antibody pattern,ICAP),提出關于ANA熒光模型標準化分類命名的第一個國際共識。2014年中國免疫學會臨床免疫學分會發布了《自身抗體檢測在自身免疫病中的臨床應用專家建議》。2015年9月在ICAP第二次會議上形成了ANA檢測結果報告方式國際共識。2016年國內自身抗體檢測領域專家對ANA熒光模型國際共識和檢測結果報告方式國際共識在國內首次進行詳細解讀。


              雖然上述國際、國內專家建議及共識對規范ANA的檢測及明確其臨床應用具有重要的意義,但目前尚缺乏適合我國國情的ANA檢測的臨床應用共識供臨床及實驗室遵循。因此,中國醫師協會風濕免疫科醫師分會自身抗體檢測專業委員會于2017年9月組織了國內風濕免疫科、腎內科、健康體檢、臨床實驗室及第三方檢測實驗室等多學科專家召開本共識的啟動會。根據啟動會提出的要求,由8位專家根據國內外相關文獻并結合國內實際情況及中國的ANA檢測臨床經驗分別獨立起草共識草案,隨后對草案進行討論匯總形成共識初稿。共識初稿經召開專家討論會由所有專家組成員逐條審議討論,達成一致意見后形成本共識。本共識的制定,旨在提高我國臨床實驗室對ANA檢測的臨床應用范圍、臨床意義解讀等方面的認識水平,規范我國ANA檢測方法、結果判斷及結果報告,為臨床提供規范可靠的ANA檢測結果,以及ANA檢測臨床意義的正確理解和合理解釋。

               

               

              ANA的定義

               

              由于細胞核是ANA靶抗原所在的最重要的結構部位,傳統意義上的ANA指抗細胞核抗原成分的自身抗體的總稱。隨著ANA檢測技術的改進,尤其是培養細胞抗原基質(如HEp-2細胞)的廣泛應用,對ANA的認識已不僅局限于抗細胞核成分的自身抗體。ANA針對的靶抗原成分已由細胞核擴展到整個細胞成分,包括細胞核、細胞漿、細胞骨架及細胞分裂周期蛋白等。目前ANA定義是以真核細胞的各種成分為靶抗原的自身抗體總稱。

              建議一   ANA定義:以真核細胞的各種成分為靶抗原的自身抗體總稱。


               

              ANA檢測的臨床應用范圍

               

              ANA作為AID重要的生物學標志,常見于SLE、干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome,SS)、系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)、混合性結締組織病(mixed connective tissue disease,MCTD)及多發性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)等系統性(非器官特異性)AID患者。同時,ANA可見于器官特異性AID患者,如自身免疫性肝病、自身免疫性甲狀腺炎等。除此之外,ANA也可見于慢性感染性疾病、腫瘤及健康人群中。因此,對臨床疑似AID患者,特別是多器官受累的系統性(非器官特異性)AID患者檢測ANA及針對靶抗原的特異性自身抗體。例如:原因未明的發熱、皮膚病變(蕁麻疹、紅斑等)、關節肌肉受累(晨僵、關節痛、關節炎、肌肉無力、肌肉痛等)、眼部病變(累及角膜、視網膜、葡萄膜等)、肺部病變(胸腔積液、肺炎、肺出血等)、消化系統病變(胃腸道出血、穿孔、腸梗阻、黃疸、肝脾腫大、口腔潰瘍等)、心血管系統病變(心肌、心內膜、傳導系統等)、血液系統病變(溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少等)、腎臟病變、神經病變、精神受累、全身不適、體重下降、淋巴結腫大、雷諾征、脫發等。


              健康體檢人群中ANA陽性率高達11.27%,大部分為生理性自身抗體。但是,ANA也可見于某些AID患者的臨床前期,如ANA及其針對靶抗原的特異性自身抗體[抗干燥綜合征抗原A (Sj?gren′s syndrome antigen A,SSA)抗體、抗干燥綜合征抗原B (Sj?gren′s syndrome antigen B,SSB)抗體等]可在SLE、SS患者出現臨床癥狀前數年檢測到。ANA檢測在AID患者早期預測中的應用已成為近年來ANA臨床應用的新進展。因此,ANA檢測也可用于高危人群的健康體檢篩查,如育齡期女性、AID患者的直系親屬、處于易誘發AID的環境及免疫功能異常者等。

              建議2   推薦臨床疑似AID患者,特別是多器官受累的系統性(非器官特異性)AID患者檢測ANA及其針對靶抗原的特異性自身抗體。

               

              建議3   ANA檢測可用于高危人群的健康體檢篩查,如育齡期女性、AID患者的直系親屬、處于易誘發AID的環境及免疫功能異常者等。

               

               

              ANA檢測方法

               

              ANA的檢測方法包括IIF法、ELISA等多種免疫學方法。以HEp-2細胞為實驗基質的IIF法是進行ANA檢測的參考方法和首選方法。雖然ELISA等其他方法也可以使用,但需注意這些方法的敏感性和特異性存在差異。因此,如果臨床高度懷疑ANA相關AID而其他方法檢測ANA結果陰性時,必須采用IIF法重新檢測ANA。


              采用以HEp-2細胞為實驗基質的IIF法進行ANA檢測時,HEp-2細胞在實驗基質中每顯微鏡視野(放大倍數為200倍)應可見3~5個有絲分裂細胞;二抗應使用熒光素標記的抗人IgG抗體。另外,IIF法檢測ANA的稀釋方法可根據不同的檢測試劑而采用倍比稀釋系統或稀釋系統。IIF法檢測ANA的準確性與試劑、設備、實驗人員操作和結果判讀及其他因素有關。因此臨床實驗室進行ANA檢測時應有完善可靠的室內質控和室間質評體系,確保實驗檢測結果的準確性。如IIF-ANA的室內質控應包括典型熒光模型(如細胞核均質型、細胞核斑點型、細胞漿型等)的高、中、低滴度的陽性質控品和陰性質控品。陽性質控品結果在上下1個滴度內,陰性質控品結果為陰性時表明該次實驗在控。IIF法檢測ANA的自動化是今后的發展趨勢,此類自動化儀器不僅包括實驗操作的自動化(前處理),也包括實驗結果判讀的自動化。IIF-ANA自動化對ANA陰/陽性判讀具有較高的診斷效能,對典型的ANA熒光模型和滴度有較好的識別能力,能提高實驗室IIF法檢測ANA的工作效率和檢測結果的一致性。


              ANA特異性自身抗體可采用多種免疫學方法檢測,不同的檢測方法具有不同的臨床應用優缺點。如ELISA具有高敏感性、定量及易自動化的優點,但需對每個自身抗體進行逐項檢測。線性免疫印跡法(line immunoassay, LIA)具有高敏感性、易操作、易自動化及一次實驗操作可同時檢測多種自身抗體的優點,但其檢測結果為半定量,某些自身抗體的特異性偏低?;瘜W發光免疫分析(chemiluminescence immunoassay, CLIA)具有高敏感性、高特異性、定量及自動化的優點,但檢測成本高、需對每個自身抗體進行逐項檢測。


              抗雙鏈DNA(double stranded DNA, ds-DNA)抗體檢測使用綠蠅短膜蟲為實驗基質的IIF法、ELISA和放射免疫法。IIF法和放射免疫法具有較高的臨床特異性,若其他方法檢測抗ds-DNA抗體陽性與臨床表現不符合時,建議采用IIF法或放射免疫法進行進一步確認。對SLE的疾病活動性進行監測時,應定期使用同種定量檢測方法進行抗ds-DNA抗體的檢測。


              ANA檢測分成ANA總抗體的檢測和針對靶抗原的特異性自身抗體檢測。通常在ANA的臨床應用中可先用IIF法進行ANA檢測,若結果為陽性,需進一步進行ANA針對靶抗原的特異性自身抗體檢測,為疾病確診提供依據。但由于不同方法存在靶抗原表位、敏感性及特異性差異,造成ANA總抗體的檢測和針對靶抗原的特異性自身抗體檢測結果的不一致。臨床檢測中存在IIF-ANA陽性而針對靶抗原的特異性自身抗體檢測結果陰性,甚至IIF-ANA陰性而針對靶抗原的特異性自身抗體檢測結果陽性的情況。因此,當臨床高度疑診AID時,不論ANA總抗體的檢測結果如何,都需要對針對靶抗原的特異性自身抗體進行檢測。


              建議4 推薦以HEp-2細胞為實驗基質的IIF法是進行ANA檢測的參考方法和首選方法。


              建議5 采用以HEp-2細胞為實驗基質的IIF法進行ANA檢測時,HEp-2細胞在實驗基質中每顯微鏡視野(放大倍數為200倍)應可見3~5個有絲分裂細胞;二抗應使用熒光素標記的抗人IgG抗體;IIF法檢測ANA的稀釋方法可根據不同的檢測試劑而采用倍比稀釋系統或稀釋系統。


              建議6 ANA特異性自身抗體可采用多種免疫學方法檢測,不同的方法具有不同的臨床應用優缺點。


              建議7 抗ds-DNA抗體檢測使用綠蠅短膜蟲為實驗基質的IIF法、ELISA和放射免疫法。若其他方法檢測抗ds-DNA抗體陽性與臨床表現不符合時,建議采用IIF法或放射免疫法進行進一步確認。對SLE的疾病活動性進行監測時,應定期使用同種定量檢測方法進行抗ds-DNA抗體的檢測。


              建議8 在ANA的臨床應用中可先用IIF法進行ANA檢測,若結果陽性,需進一步進行ANA針對靶抗原的特異性自身抗體檢測。當臨床高度疑診時,不論ANA總抗體的檢測結果如何,都需要對針對靶抗原的特異性自身抗體進行檢測。

               

               

              IIF-ANA熒光模型分類、命名

               

              目前,根據ICAP提出的關于ANA熒光模型分類、命名共識,IIF-ANA熒光模型分為3類:細胞核熒光模型(14種)、細胞漿熒光模型(9種)和細胞有絲分裂熒光模型(5種),所有熒光模型都被賦予一個唯一AC(anti-cell)開頭的編碼。為確保具有重要臨床意義的熒光模型被準確識別(如細胞核致密斑點型),以及根據熒光模型判讀難易程度不同,ICAP將ANA熒光模型分為必報熒光模型和選報熒光模型?;贏NA熒光模型的國際分類和命名原則,結合國內ANA檢測的臨床實踐現狀(自身免疫性肝病在中國的發病率較高,核膜型和細胞漿線性/肌動蛋白型作為自身免疫性肝病的重要自身抗體在臨床檢測中常見;我國從事自身抗體檢測的專業人員能對這兩種核型有正確的識別能力),將核膜型和細胞漿線性/肌動蛋白型這兩種易判讀且具有重要臨床意義的ANA納入必報熒光模型。本共識建議必報熒光模型13種包括:細胞核均質型、細胞核斑點型(需區分細胞核致密斑點型)、著絲點型、核點型、核仁型、細胞漿纖維型、細胞漿顆粒型、細胞漿網狀/線粒體型、細胞漿極型/高爾基體型、細胞漿棒環狀型、核膜型和細胞漿線性/肌動蛋白型,選報熒光模型15種,見圖1。


              注:AC指抗細胞(anti-cell),基于抗核抗體的國際分類和命名原則,結合我國目前檢測的臨床現狀,建議黃色部分為必報熒光模型,綠色部分為選報熒光模型

              圖1 IIF-ANA熒光模型分類及命名

               

              建議9 IIF-ANA熒光模型分為3類:細胞核熒光模型(14種)、細胞漿熒光模型(9種)和細胞有絲分裂熒光模型(5種)。必報熒光模型包括:細胞核均質型、細胞核斑點型(需區分細胞核致密斑點型)、著絲點型、核點型、核仁型、細胞漿纖維型、細胞漿顆粒型、細胞漿網狀/線粒體型、細胞漿極型/高爾基體型、細胞漿棒環狀型、核膜型和細胞漿線性/肌動蛋白型。

               

               

              ANA檢測結果報告

               

              根據第2屆ICAP達成的共識及我國ANA檢測的臨床實踐現狀,IIF-ANA檢測結果報告應包括:檢測方法、定性結果(陽性/陰性)、熒光模型、滴度及必要的臨床建議。對于混合熒光模型,熒光模型的報告優先級順序為細胞核熒光模型、細胞漿熒光模型、細胞有絲分裂期熒光模型。相同優先級的熒光模型,建議按滴度高低順序依次報告。自身抗體檢測實驗室的ANA結果報告形式基于ANA的最新定義,將HEp-2細胞胞漿熒光模型及細胞有絲分裂期熒光模型納入ANA陽性結果。其報告格式范例見表1。

               

              表1 IIF-ANA檢測結果報告范例

               

              A

              檢測方法:HEp-2細胞間接免疫熒光法


              檢測結果:陰性


              建議:無

              B

              檢測方法:HEp-2細胞間接免疫熒光法


              檢測結果:陽性。胞漿顆粒型,1∶80


              建議:如果臨床懷疑肌炎,考慮進一步檢測抗氨酰tRNA合成酶抗體,如抗Jo-1抗體等

              C

              檢測方法:HEp-2細胞間接免疫熒光法


              檢測結果:陽性。斑點型,1∶160;胞漿網狀/線粒體型,1∶1 280


              建議:如果臨床懷疑自身免疫性肝病,考慮進一步確認抗線粒體抗體

              D

              檢測方法:HEp-2細胞間接免疫熒光法


              檢測結果:陽性。著絲點型,1∶1 280;均質型,1∶80


              建議:如果臨床懷疑系統性硬皮病,考慮進一步確認抗著絲點B型抗體

               

              IIF-ANA檢測結果判讀及報告的技術主管應有專業技術培訓(如專業學會組織的培訓、進修學習等)及考核合格記錄(如考核認證的合格證及崗位培訓證等),其他從事此項工作的技術人員應有定期培訓的考核記錄,應定期進行人員間結果判讀比對。采用ELISA等其他檢測方法的ANA檢測結果應包括檢測結果的定量數值和單位、參考區間及必要的臨床建議。ANA針對靶抗原的特異性自身抗體檢測結果報告應包括檢測方法、定性結果(若為定量檢測方法應包含定量數值和單位)及參考區間,同時應包括必要的臨床建議。

               

               

              臨床意義及解讀

               

              ANA陽性常見于各種AID患者,特別是系統性(非器官特異性)AID,也可見于器官特異性AID、感染、腫瘤患者及健康人群等。熒光模型是IIF法檢測ANA結果的重要檢測參數,與其針對的靶抗原在細胞內分布相關。雖然特定熒光模型與某些ANA針對靶抗原的特異性自身抗體、AID及特定臨床表現存在一定的相關性,對進行下一步針對靶抗原的特異性自身抗體的檢測具有一定的指導意義,但并非完全一致,不能僅從熒光模型來推斷針對靶抗原的特異性自身抗體或AID。


              建議10 IIF-ANA檢測結果報告應包括:檢測方法、定性結果(陽性/陰性)、熒光模型、滴度及必要的臨床建議。對于混合熒光模型,熒光模型的報告優先級順序為細胞核熒光模型、細胞漿熒光模型、細胞有絲分裂期熒光模型。相同優先級的熒光模型,建議按滴度高低順序依次報告。


              建議11 IIF-ANA檢測結果判讀及報告人員應有培訓、考核及定期進行結果判讀比對。


              建議12 采用ELISA等其他檢測方法的ANA檢測結果應包括檢測結果的定量數值和單位、參考區間及必要的臨床建議。


              建議13 ANA針對靶抗原的特異性自身抗體檢測結果報告應包括檢測方法、定性結果(若為定量檢測方法應包含定量數值和單位)及參考區間,同時應包括必要的臨床建議。

               

              由于機體自身正常的免疫應答反應,產生生理性的自身抗體。因此,ANA滴度(量值)與疾病相關性無明確定論,但ANA滴度(量值)越高與AID的相關性越大。ANA滴度(量值)與病情沒有必然聯系,不推薦使用ANA滴度(量值)的變化來反映AID的活動性和療效反應性。但對于某些ANA針對靶抗原的特異性自身抗體,如抗ds-DNA抗體滴度可作為SLE疾病活動性的監測指標之一,應定期進行監測。不同廠家試劑可采用不同的滴度(量值)系統,不同滴度系統不能直接進行滴度值的比較,但部分檢測項目可溯源到國際單位(IU/ml)后能進行比較。ANA針對靶抗原的特異性自身抗體對AID的診斷與鑒別診斷、病情監測與療效觀察、病程轉歸與預后判斷及疾病預警等方面具有重要的臨床意義,見表2。

               

              表2 ANA常見特異性自身抗體相關靶抗原及其主要相關AID

               

               

               

              注:ANA為抗核抗體,AID為自身免疫病,ds-DNA為雙鏈DNA,DFS為致密斑點,SSA為干燥綜合征抗原A,SSB為干燥綜合征抗原B,snRNP為核內小核糖核蛋白,nRNP為核糖核蛋白,Sm為斯密斯抗原,tRNA為轉移核糖核酸。

               

              建議14 熒光模型對進行下一步針對靶抗原的特異性自身抗體的檢測具有一定的指導意義,但并非完全一致,不能僅從熒光模型來推斷針對靶抗原的特異性自身抗體或AID。


              建議15 不推薦使用ANA滴度(量值)的變化來反映AID的活動性和療效反應性。不同廠家試劑可采用不同的滴度(量值)系統,不同滴度系統不能直接進行滴度值的比較,但部分檢測項目可溯源到國際單位(IU/ml)后能進行比較。

               

              委員會成員執筆:

              胡朝軍(北京協和醫院風濕免疫科)、周仁芳(溫州醫科大學附屬溫嶺醫院檢驗科)、張蜀瀾(北京協和醫院風濕免疫科)

               

              專家組成員專家組成員(按姓氏漢語拼音排列):

              陳柳勤(廣東省人民醫院檢驗科);戴冽(中山大學附屬第二醫院風濕免疫科);韓曉芳(內蒙古自治區醫院檢驗科);何敏(廣東省中醫院檢驗科);黃清水(南昌大學第一附屬醫院檢驗科);胡朝軍(北京協和醫院風濕免疫科);金衛東(浙江省人民醫院檢驗科);孔曉丹(大連醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科);李夢濤(北京協和醫院風濕免疫科);劉堅(航天中心醫院腎內風濕科);劉升云(鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科);李云春(復旦大學附屬金山醫院檢驗科);李玉中(大連醫科大學附屬第二醫院檢驗科);羅靜(山西醫科大學第二醫院風濕免疫科);裘宇容(南方醫科大學南方醫院檢驗科);王春霞(廣州金域醫學檢驗中心);王春燕(鄭州大學第一附屬醫院腎內科);王健(廣西醫科大學第一附屬醫院檢驗科);武麗君(新疆維吾爾自治區人民醫院風濕免疫科);武永康(四川大學華西醫院實驗醫學科);吳振彪(第四軍醫大學西京醫院風濕免疫科);徐健(昆明醫學院第一附屬醫院風濕免疫科);楊再興(浙江省臺州市第一人民醫院檢驗科);曾黎峰(江西省人民醫院檢驗科);曾小峰(北京協和醫院風濕免疫科);張道強(山東省威海市文登中心醫院中心實驗室);張蜀瀾(北京協和醫院風濕免疫科);張曉(廣東省人民醫院風濕免疫科);趙靜(內蒙古醫科大學附屬醫院風濕免疫科);趙偉(解放軍總醫院風濕免疫科);鄭冰(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院檢驗科);周仁芳(溫州醫科大學附屬溫嶺醫院檢驗科)

               

               

              來源:中華檢驗醫學雜志, 2018,41(4):275-280 / 編輯:三葉

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